共刺激分子

    初始T细胞识别APC呈递的抗原肽-MHC分子复合物启动其活化,而初始T细胞要获得完全活化,能够克隆增殖并分化为效应T细胞,则需活化APC和T细胞之间的共刺激信号(表7-1)。共刺激分子(co-stimulatory molecule)即为初始T细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体。CD28是第一个被发现的T细胞表达的共刺激分子,之后大量与CD28同源共刺激分子相继被发现。除了对T细胞活化提供正调控以外(如ICOS-ICOSL),一些T细胞表达的共刺激分子对T细胞活化起着负调控作用,也被称作共抑制分子。

    表7-1 调节T细胞活化及功能的常见共刺激分子

    (一)正性共刺激分子

    1.CD28 是由两条相同肽链组成的同源二聚体,组成性表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞(在小鼠中所有的T细胞都表达)。CD28是协同刺激分子B7的受体。B7分子包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86),主要表达于专职APC。CD28与B7分子结合产生的共刺激信号对初始T细胞活化起重要作用,一方面通过诱导T细胞分泌抗凋亡蛋白,维持细胞的存活;另一方面刺激T细胞合成分泌重要的生长因子IL-2,促进T细胞的增殖和分化。

    2.ICOS(inducible costimulator) 表达于活化的T细胞,配体为ICOSL(B7-H2),属于B7家族分子,主要表达于活化树突细胞、单核细胞和B细胞。ICOS及其受体结合产生的共刺激信号在CD28转导的共刺激信号之后起作用。尽管在促进T细胞增殖方面与CD28相似,但ICOS不能诱导IL-2,而是可能调节其他CD4+T细胞亚群的细胞因子。ICOS与ICOSL结合产生的共刺激信号对T细胞依赖的B细胞应答起重要作用。ICOS缺陷小鼠不能形成生发中心,表现为抗体应答严重减弱。

    3.CD40配体(CD40L) 主要表达于活化的CD4+T细胞,与APC表达的CD40结合。CD40L与CD40的结合不直接提供活化T细胞的共刺激信号,而是通过促进APC活化,上调B7分子表达和细胞因子(如IL-12)的分泌,从而促进T细胞的活化。除了间接活化T细胞外,在T细胞依赖的B细胞应答中,活化的Th细胞表达的CD40L与B细胞表面的CD40结合可促进B细胞增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换,诱导记忆性B细胞的产生。Th1细胞表达的CD40L与巨噬细胞表面的CD40结合有助于增强巨噬细胞的生物学活性。

    (二)负性共刺激分子

    1.CTLA-4(CD152) CTLA-4与CD28高度同源,属于CD28家族成员,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,其配体亦是B7分子,但CTLA-4结合B7的亲和力显著高于CD28。与CD28提供的共刺激作用相反,CTLA-4与B7分子结合产生抑制性信号,下调或终止T细胞活化。

    2.PD-1(programmed death 1) 表达于活化的T细胞,因为最早认为与程序性细胞死亡相关而命名,但现在知道PD-1并不影响T细胞凋亡,而是一个负向调控T细胞活化的重要分子。配体为PD-L1和PD-L2,PD-L1表达于APC和许多其他组织细胞,而PD-L2主要表达于APC。PD-1与相应配体结合后,可抑制T细胞的增殖和IFN-γ等细胞因子的产生,并抑制B细胞的增殖、分化及Ig的分泌。PD-1对负调控外周组织中免疫应答起重要作用。